EXPERIMENTAL EVALUATION OF THE EFFECTIVENESS OF FONTURACETAM IN THE CORRECTION OF COGNITIVE AND MOTOR DISORDERS UNDER HYPOKINESIA

F.D.  Abdulkerimova; E.A. Shadlinski; N.T. Bayramov

doi:10.28942/jtcem.v1i1y2026.4

Abstract

Prolonged hypokinesia is associated with impaired locomotor activity, neuroplasticity, and cognitive function. Fonturacetam (phenylpiracetam), a nootropic agent with psychostimulant properties, has been proposed as a potential pharmacological intervention for preventing behavioral disturbances induced by reduced motor activity. However, its effects under experimental hypokinesia remain insufficiently investigated. To evaluate the effects of fonturacetam on locomotor activity, exploratory behavior, and cognitive performance in rats subjected to experimental hypokinesia induced by hindlimb unloading. Forty-five adult male Wistar rats were randomly assigned to three groups (n = 15 each): intact control, hindlimb unloading (HU), and HU treated with fonturacetam (10 mg/kg/day, intragastrically). Experimental hypokinesia was maintained for 14 days, while fonturacetam administration was initiated on day 8. Behavioral assessment included the Open Field Test for locomotor and exploratory activity and the Passive Avoidance Test for learning and memory evaluation. Statistical analysis was performed using one-way ANOVA followed by Student's ttest; differences were considered significant at p < 0.05. Hindlimb unloading produced marked impairments in locomotor activity, exploratory behavior, and cognitive performance. Compared with the control group, horizontal locomotor activity decreased by 85.3%, vertical activity by 78.4%, exploratory behavior by 68.2%, and the number of chamber transitions in the Passive Avoidance Test by 74.6%. Latency to enter the dark compartment was reduced by 87.3%, indicating substantial memory impairment. Fonturacetam markedly attenuated these deficits, restoring most behavioral parameters to values comparable with those of intact animals. The drug also reduced stress-related behavioral suppression and preserved conditioned passive avoidance memory.

Full article

Введение. Гипокинезия представляет собой одно из наиболее распространенных патологических состояний современной медицины, сопровождающее широкий спектр заболеваний нервной системы, опорно-двигательного аппарата и внутренних органов. Длительное ограничение двигательной активности развивается при болезни Паркинсона, последствиях ишемического и геморрагического инсульта, черепномозговой и спинальной травме, нейродегенеративных заболеваниях, возрастной саркопении, длительной иммобилизации после хирургических вмешательств, а также при продолжительном постельном режиме у пациентов отделений интенсивной терапии.

Помимо клинической практики, состояние гипокинезии возникает и в экстремальных условиях, включая длительное пребывание человека в космическом полете, что делает данную проблему актуальной как для фундаментальной, так и для прикладной медицины. В настоящее время установлено, что снижение двигательной активности оказывает системное влияние на организм и сопровождается не только атрофией скелетной мускулатуры и нарушением координации движений, но и развитием выраженных нейрокогнитивных расстройств. Экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют, что длительная гипокинезия сопровождается снижением памяти, внимания, исполнительных функций, скорости сенсомоторных реакций и способности к обучению.

В основе этих нарушений лежат изменения нейропластичности, нарушение дофаминергической и глутаматергической нейротрансмиссии, активация нейровоспаления, усиление оксидативного стресса, снижение продукции ней- ротрофических факторов и ухудшение функционального состояния гиппокампа, префронтальной коры и базальных ганглиев. Особое значение проблема приобретает в нейрореабилитации. У пациентов, перенесших инсульт, черепномозговую или спинальную травму, восстановление двигательных функций тесно связано с сохранностью когнитивной сферы, мотивации к реабилитации и способностью к формированию новых нейрональных связей. Аналогичные нарушения наблюдаются при болезни Паркинсона, где двигательные симптомы сочетаются с когнитивным снижением, астенией и нарушениями исполнительных функций.

При возрастной саркопении и длительной иммобилизации также формируется порочный круг, при котором уменьшение двигательной активности способствует дальнейшему ухудшению когнитивного статуса, а когнитивные нарушения, в свою очередь, снижают эффективность восстановительных мероприятий. Несмотря на существенный прогресс современной нейрофармакологии, поиск лекарственных средств, способных одновременно улучшать когнитивные функции, повышать двигательную активность и обладать благоприятным профилем безопасности, остается одной из актуальных задач экспериментальной и клинической медицины. Для фармакологической коррекции когнитивных нарушений широко применяются ноотропные препараты, включая производные рацетамов — пирацетам, прамирацетам, оксирацетам, анирацетам, а также цитиколин и холина альфосцерат. Их действие преимущественно направлено на улучшение нейронального метаболизма, процессов обучения, памяти и синаптической пластичности.

Однако большинство представителей данной группы практически не оказывает выраженного влияния на физическую работоспособность, уровень бодрствования и мотивационноповеденческие реакции. В свою очередь, психостимулирующие препараты, такие как сиднокарб, модафинил и производные амфетамина, эффективно устраняют астенические проявления, повышают концентрацию внимания и устойчивость к физическим нагрузкам. Вместе с тем их применение ограничивается риском развития бессонницы, тревожности, сердечнососудистых осложнений и, для ряда препаратов, формированием лекарственной зависимости. Кроме того, большинство классических психостимуляторов практически не обладает нейропротекторными свойствами и не оказывает существенного влияния на процессы нейропластичности.

В связи с этим особый интерес представляет фонтурацетам (фенилпира -цетам) — производное пирацетама, сочетающее свойства ноотропного и психостимулирующего средства. В отличие от большинства классических ноотропов препарат не только улучшает память, внимание и процессы обучения, но также повышает физическую и умственную работоспособность, уменьшает проявления астении и способствует сохранению высокой функциональной активности в условиях повышенных нагрузок. Экспериментальные исследования показали, что фонтурацетам обладает нейропротекторными, противовос- палительными и антиоксидантными свойствами, снижает выраженность нейровоспаления и оксидативного стресса, а также оказывает анксиолитическое действие.

Одним из наиболее значимых преимуществ препарата является низкий аддиктивный потенциал по сравнению с классическими психостимуляторами, что расширяет перспективы его клинического применения. В настоящее время считается, что ключевую роль в реализации фармакологических эффектов фонтурацетама играет модуляция дофаминергической нейротрансмиссии. Показано, что Rэнантиомер фенилпирацетама является селективным ингибитором транспортера дофамина (DAT), повышая концентрацию дофамина в синаптической щели и усиливая активность дофаминергических нейронов. Вероятно, именно комплексное воздействие на когнитивные, эмоциональные и двигательные функции отличает фонтурацетам от большинства известных представителей как ноотропных, так и психостимулирующих препаратов. Для изучения механизмов развития гипокинезии и оценки эффективности потенциальных лекарственных средств широко применяется модель подвешивания задних конечностей (hindlimb unloading, HU).

Первоначально предложенная для моделирования физиологических эффектов микрогравитации, в настоящее время данная модель рассматривается как универсальная экспериментальная модель гипокинезии, длительной иммобилизации, мышечной атрофии и нейромышечной дисфункции. Показано, что HU воспроизводит многие изменения, характерные для клинической практики, включая снижение двигательной активности, нарушение координации движений, ухудшение когнитивных функций, изменения нейрональной пластичности и активацию стресс-реализующих механизмов. Благодаря этому результаты, полученные с использованием модели HU, представляют интерес не только для космической медицины, но и для неврологии, геронтологии, травматологии и восстановительной медицины. Несмотря на накопленные экспериментальные данные о фармакологических свойствах фонтурацетама, его влияние на сочетанные когнитивные и двигательные нарушения, возникающие при гипокинезии, изучено недостаточно. Большинство опубликованных исследований посвящено отдельным аспектам действия препарата, тогда как его способность одновременно воздействовать на двигательные и когнитивные нарушения в условиях экспериментальной гипокинезии требует дальнейшего изучения.

Целью исследования явилась экспериментальная оценка влияния фонтурацетама на двигательные и когнитивные нарушения, возникающие при гипокинезии, моделируемой методом подвешивания задних конечностей, а также определение перспективности его применения в качестве средства фармакологической коррекции нарушений, сопровождающих длительную иммобилизацию и нейродегенеративные процессы.

Материал и методы исследования. В исследование были включены 45 взрослых самцов крыс линии Wistar (Rattus norvegicus) массой 120–150 г. Животных содержали в условиях стандартного вивария при температуре 22 ± 2°C, относительной влажности воздуха 40–60% и режиме освещения 12 ч свет/12 ч темнота. Крысы имели свободный доступ к стандартному корму и воде (ad libitum). Корм и воду заменяли ежедневно, одновременно проводили санитарную обработку клеток. При планировании эксперимента соблюдались принципы концепции 3R (Replacement, Reduction, Refinement — замещение, сокращение и совершенствование методов исследования).

Размер выборки был определен как минимально достаточный для получения статистически достоверных результатов. На основании опубликованных данных и результатов аналогичных поведенческих исследований было определено, что включение 15 животных в каждую группу обеспечивает возможность выявления экспериментальных эффектов и оценки вариабельности показателей при минимальном использовании лабораторных животных. Протокол исследования был одобрен локальным комитетом по биоэтике. Все экспериментальные процедуры выполняли в соответствии с требованиями Директивы Европейского Союза 2010/63/EU по защите животных, используемых в научных целях, рекомендациями ARRIVE Guidelines 2.0, а также общепринятыми международными принципами гуманного обращения с лабораторными животными. Модель экспериментальной гипокинезии. Для воспроизведения состояния гипокинезии использовали модель разгрузки задних конечностей (HU), основанную на подвешивании животных за хвост с наклоном туловища приблизительно на 30° головой вниз. Модель HU широко используется для воспроизведения функциональных последствий длительной гипокинезии, длительной иммобилизации, мышечной разгрузки и нейромоторной дисфункции. Она воспроизводит комплекс изменений, включающих снижение двигательной активности, нарушение координации движений, мышечную атрофию, нейропластические перестройки и когнитивные расстройства. Перед фиксацией проводили местную анестезию 0,2% раствором прокаина. Через межпозвонковое пространство хвоста проводили стальную проволочную лигатуру, с помощью которой животное фиксировали таким образом, чтобы задние конечности располагались примерно на 1 см выше поверхности клетки и не касались пола, тогда как передние конечности сохраняли опору, обеспечивая свободный доступ к корму и воде. Дизайн исследования. Животные были случайным образом распределены на три экспериментальные группы (по 15 животных в каждой): Контрольная группа (n = 15) — интактные животные без экспериментального воздействия; Группа HU (n = 15) — животные с экспериментальной гипокинезией без медикаментозной коррекции; Группа HU + фонтурацетам (n = 15) — животные с экспериментальной гипокинезией, получавшие фонтурацетам. Фонтурацетам («АКРИХИН», Россия) растворяли в дистиллированной воде и вводили внутрижелудочно через желудочный зонд в дозе 10 мг/кг один раз в сутки.

После создания модели гипокинезии животных содержали в условиях разгрузки задних конечностей в течение 14 суток. Начиная с 8-х суток животным группы HU + Ф ежедневно вводили фонтурацетам. Оценка поведенческих и когнитивных функций. Для оценки двигательной активности, исследовательского поведения и когнитивных функций использовали тест «Открытое поле» и методику «Условного рефлекса пассивного избегания». В тесте «Открытое поле» оценивали горизонтальную и вертикальную двигательную активность, исследовательское поведение, груминг и количество болюсов (акты дефекаций). Полученные показатели служили интегральной характеристикой функционального состояния центральной нервной системы, двигательной активности, уровня тревожности и исследовательской мотивации. Для оценки процессов обучения и памяти использовали тест условного рефлекса пассивного избегания. Метод основан на естественном стремлении грызунов находиться в затемненных пространствах.

При первом переходе животного в темный отсек на решетчатый пол темной камеры кратковременно (в течение 2-5 секунд) подается слабый переменный или постоянный ток силой 1,5 мА. Ток вызывает у животного страх и дискомфорт (аверсивный стимул), но при этом является полностью безопасным — не вызывает повреждений или ожогов лап. При повторном тестировании через 24 часа проводили тест памяти — определяли латентный период входа в темный отсек и количество переходов между камерами.

Увеличение латентного периода свидетельствовало о лучшем сохранении памяти, тогда как число переходов отражало уровень двигательной активности и эмоциональной реактивности животных. В течение эксперимента ежедневно проводили клиническое наблюдение за состоянием животных с оценкой двигательной активности, реакции на внешние раздражители и общего поведения. В течение эксперимента ежедневно проводили клиническое наблюдение за состоянием животных с оценкой двигательной активности, реакции на внешние раздражители и общего поведения. Статистический анализ. Данные представлены в виде среднего арифметического значения и стандартной ошибки среднего (M ± m). Для оценки общих различий между группами использовали однофакторный дисперсионный анализ (One-way ANOVA). Попарные сравнения между группами выполняли с использованием двустороннего t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05. Настоящее исследование было ограничено оценкой поведенческих показателей. Биохимические, молекулярно -биологические и морфологические исследования не проводились. Результаты исследования. Для оценки влияния экспериментальной гипокинезии и фонтурацетама на функциональное состояние животных анализировали показатели локомоторной активности, исследовательского поведения и когнитивных функций. Локомоторная активность и эмоционально-исследовательское поведение (тест «Открытое поле») У животных контрольной группы после непродолжительной адаптации наблюдалось типичное для здоровых крыс ориентировочно-исследовательское поведение.

Животные активно перемещались по арене, исследовали отверстия, регулярно вставали на задние лапы, демонстрировали физиологический груминг и умеренное количество болюсов. У животных группы HU уже с первых минут тестирования отмечались выраженные признаки стрессовой реакции. Крысы были напряжены, малоподвижны и пассивны, проявляли элементы агрессивного поведения, практически не исследовали окружающее пространство и редко вставали на задние лапы. По сравнению с контролем горизонтальная двигательная активность снижалась почти в семь раз (на 85,3%), вертикальная — на 78,4%, а исследовательская — на 68,2%. Одновременно количество актов груминга уменьшалось на 59,5%, тогда как число болюсов увеличивалось более чем в три раза (на 203,2%), что свидетельствует о выраженном эмоциональном напряжении и повышении уровня тревожности животных. Совершенно иной характер поведения отмечался у животных, получавших фонтурацетам. Несмотря на длительное пребывание в условиях разгрузки задних конечностей, крысы быстро адаптировались к новой обстановке и уже в первые минуты активно исследовали арену. Горизонтальная двигательная активность не только полностью восстанавливалась, но даже несколько превышала контрольные значения — повышение на 5,8%. Вертикальная и исследовательская активность практически достигали контрольного уровня, отличаясь от него менее чем на 18 и 5% соответственно. Частота актов груминга приближалась к физиологическим значениям (3,0 ± 1,7), а количество болюсов снижалось до контрольного уровня на 6,5%, что свидетельствует о выраженном уменьшении стрессовой реакции. Таким образом, введение фонтурацетама сопровождалось практически полной нормализацией двигательной и исследовательской активности, а также эмоционального состояния животных. Особенно показательными являются восстановление исследовательского поведения и снижение числа болюсов до контрольного уровня, что свидетельствует об уменьшении выраженности стресс-индуцированных поведенческих нарушений и позволяет предположить наличие у препарата антистрессорных и адаптогенных свойств, описанных ранее для производных фенилпирацетама. Когнитивные функции (тест «Условный рефлекс пассивного избегания») Для оценки процессов обучения и памяти использовали тест условного рефлекса пассивного избегания. Основным показателем служил латентный период первого входа в темный отсек, отражающий сохранность сформированного условного рефлекса. Как показано в таблице 2, у животных группы HU латентный период первого входа в темный отсек умень- шался на 87,3% по сравнению с контролем, что свидетельствовало о выраженном нарушении процессов обучения и памяти.

Одновременно количество переходов между камерами снижалось на 74,6%, что отражало быстрое проникновение животных в темный отсек и последующее длительное пребывание в нем. На фоне введения фонтурацетама латентный период практически полностью восстанавливался, отличаясь от контрольного значения менее чем на 1%. Количество переходов практически восстанавливалось до контрольного уровня и статистически не отличалось от него, что отражено в диаграмме. Таким образом, введение фонтурацетама предотвращало развитие нарушений обучения и памяти, индуцированных гипокинезией, обеспечивая сохранение сформированного условного рефлекса пассивного избегания, что согласуется с опубликованными данными о ноотропных свойствах препарата.

В целом, вне тестов «Открытое поле» и «Условный рефлекс пассивного избегания» ежедневное наблюдение показало, что у животных группы HU в первые дни после начала гипокинезии отмечались снижение общей двигательной активности, уменьшение исследовательского поведения и ослабление реак ции на внешние раздражители. У животных, получавших фонтурацетам, подобные изменения были выражены значительно слабее. Крысы сохраняли двигательную активность, активно взаимодействовали с окружающей средой и быстрее адаптировались к условиям эксперимента. Подобная динамика соответствует данным экспериментальных исследований, посвященных модели HU. Обсуждение.

Результаты настоящего исследования показали, что длительная гипокинезия, моделируемая методом разгрузки задних конечностей, сопровождается выраженными нарушениями локомоторной активности, исследовательского поведения и когнитивных функций у крыс. Введение фонтурацетама существенно уменьшало выраженность этих нарушений, обеспечивая практически полное восстановление большинства исследованных поведенческих показателей до уровня контрольной группы. Полученные данные соответствуют современным представлениям о функциональных последствиях длительной гипокинезии и модели HU. Наиболее выраженный защитный эффект препарата наблюдался в отношении двигательной активности и исследовательского поведения. В тесте «Открытое поле» фонтурацетам предотвращал характерное для гипокинезии снижение горизонтальной и вертикальной активности, способствовал сохранению исследовательского поведения и уменьшению выраженности стрессиндуцированных нарушений поведения.

Одновременно в тесте условного рефлекса пассивного избегания препарат предупреждал развитие нарушений обучения и памяти, что проявлялось сохранением поведенческой реакции избегания на уровне, сопоставимом с интактными животными. Подобные эффекты согласуются с опубликованными экспе риментальными исследованиями производных фенилпирацетама.

Полученные результаты хорошо согласуются с опубликованными данными о фармакологических свойствах фонтурацетама. Известно, что производные фенилпирацетама обладают ноотропной, психостимулирующей и антиастенической активностью, способны повышать физическую работоспособность, улучшать процессы обучения и памяти, а также увеличивать устойчивость организма к различным видам стрессового воздействия. Можно предположить, что выявленные в настоящем исследовании эффекты обусловлены комплексным влиянием препарата на нейромедиаторные системы головного мозга, прежде всего дофаминергическую и глутаматергическую передачу, а также его способностью поддерживать функциональную активность нейрональных сетей в условиях гипокинезии. Такое предположение согласуется с современными представлениями о роли дофаминергической системы в регуляции когнитивных функций и действия DAT-ингибиторов. Следует отметить, что настоящее исследование было сосредоточено преимущественно на оценке поведенческих проявлений действия фонтурацетама. Такой подход позволил объективно оценить его влияние на двигательные и когнитивные функции, однако не дает возможности раскрыть молекулярные механизмы наблюдаемых эффектов.

Перспективным направлением дальнейших исследований представляется изучение влияния препарата на процессы синаптической пластичности, функциональное состояние дофаминергической и глутаматергической систем, уровень нейротрофических факторов, а также показатели оксидативного стресса и нейровоспаления. Несмотря на ограничения, присущие экспериментальным моделям, полученные результаты свидетельствуют о выраженном нейроповеденческом потенциале фонтурацетама при гипокинезии. Сохранение двигательной активности, исследовательского поведения и когнитивных функций позволяет рассматривать препарат как перспективное средство фармакологической коррекции функциональных нарушений, возникающих при длительном ограничении двигательной активности и других состояниях, сопровождающихся выраженным стрессовым воздействием. Вместе с тем клиническая значимость выявленных эффектов требует дальнейшего подтверждения в независимых доклинических исследованиях и последующей клинической оценки.

Figures

Keywords

References

1. Tanda G. Modafinil and its structural analogs as atypical dopamine uptake inhibitors and potential medications for psychostimulant use disorder / G.Tanda, M.Hersey, B.Hempel [et al.] // Newman AH. Curr Opin Pharmacol. 2021;56: p.13– 21. doi:10.1016/j.coph.2020.07.007.
2. Veinberg G. Stereochemistry of phenylpiracetam and its methyl derivative: improvement of the pharmacological profile. / G.Veinberg,. E.Vavers E, N.Orlova [et al.] // Chem Heterocycl Compd. 2015;51(7): p.601–606. doi:10.1007/s10593-015-1747-9.
3. Zhai B. Repetitive transcranial magnetic stimulation ameliorates recognition memory impairment induced by hindlimb unloading in mice associated with BDNF/ TrkB signaling. / B.Zhai, J.Fu , S.Xiang, [et al.] // Neurosci Res. 2020; 153: p.40–47. doi:10.1016/j.neures.2019.04.002.
4. Nepal B. Overview of the structure and function of the dopamine transporter and its protein interactions. / B.Nepal, S.Das, M.E.A.Reith [et al.] // Front Physiol. 2023; 14: p. 1150355. doi:10.3389/ fphys.2023.1150355.
5. Tahimic C.G.T, Globus R.K. Redefining the skeletal and neuromuscular response to unloading // Physiology (Bethesda). 2017;32(5): p.384–395.
6. Aggarwal S/Functional characterization of the dopaminergic psychostimulant sydnocarb as an allosteric modulator of the human dopamine transporter. / S.Aggarwal, M.H.Cheng, J.M.Salvino [et al.] // Biomedicines. 2021;9(6): p.634. doi:10.3390/biomedicines9060 634.
7. Hou W. Advances in hindlimb unloading animal models and their biomedical applications. / W.Hou, R.Fu, M.Zhu [et al.] // J Biomed Eng. 2023;40(1): p. 8–19.
8. Sommer S. The dopamine reuptake inhibitor MRZ-9547 increases progressive ratio responding in rats. / S.Sommer, W.Danysz, H.Russ, [et al.] // Int J Neuropsychopharmacol. 2014; 17(12): p.2045–2056. doi:10.1017/S146114571 4000996.
9. Бекузарова М.Р., Кумахов А.А. Клинико -лабораторная оценка эффективности применения ноотропного препарата Актитропил (фонтурацетам) в терапии астенического синдрома. // Неврология и ревматология. 2023; №11, с.728-735. doi:10.26442/20751753.2023.11.202576.
10.Громова О.А., Торшин И.Ю. Фармакологические эффекты фонтурацетама (Актитропил) и перспективы его клинического применения // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2024; №8: с. 21–31. doi:10.17116/ jnevro2024 12408121.
11.Девликамова Ф.И., Сафина Д.Р. Эффективность и безопасность применения фонтурацетама при астении: систематический обзор и метаанализ // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2025; №2: с. 69–79. doi:10.17116/ jnevro2025 12502169.
12.Boyle N., Betts S., Lu H. Monoaminergic modulation of learning and cognitive function in the prefrontal cortex. Brain Sci. 2024; №9, p.902. doi:10.3390/brainsci140 90902.